4.注射液的灌封
1.灌封指的是灌装和封口两个步骤。这是注射剂生产中最关键的操作。灌封应在同一间室内进行，灌注后应立即封口，以免污染。必须严格控制灌封室环境的洁净度(如在洁净区内进行)。
2.封口的方法：最基本的方法：拉封、顶封。粉末安瓿或具有广口的其它类型安瓿，都必须拉封。
3.某些不稳定的产品，在灌封前后需通入惰性气体，以置换安瓿中的空气。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。
灌装药液时的注意事项：剂量准确，灌装时可按中国药典规定适当增加药液量;药液不沾瓶;通惰性气体时既不使药液溅至瓶颈，又使安瓿空间空气除尽。
灌封过程中可能出现的问题：
5.注射液的灭菌与检漏
1.灭菌 注射剂灌封后应尽快灭菌。从配液到灭菌必须在规定时间内完成(一般12小时)。
要根据注射剂的性质选择灭菌方法与条件，既要保证灭菌完全，又要保证注射剂的质量。不耐热的品种，一般1~5ml安瓿可用流通蒸气100℃ 30min灭菌;10~20ml安瓿100℃ 45min灭菌;对热不稳定的产品可适当缩短时间，对热稳定的品种、输液，均应采用热压灭菌。 按F0值大于8验证灭菌效果。
以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌，必要时以无菌操作法制备。
2.检漏 一般应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。
注射剂的质量检查
6注射剂的质量检查(熟练掌握)
包括澄明度检查、热原检查、无菌检查、含量测定、鉴别、pH值测定、毒性与刺激性试验、降压物质检查以及特定的检查项目。
7注射剂的印字包装
注射剂的印字可避免生产多品种时产生混药或临床使用时发生差错，对保证用药安全是非常重要的。印字的内容主要有名称、规格、批号等。
典型注射剂处方与制备工艺分析(熟练掌握)
维生素C注射剂
处方：:维生素C 104g 碳酸氢钠 49.0g EDTA-2Na 0.05g 亚硫酸氢钠 2g注射用水ad1000ml。
制法:在配置容器中，加入配制量的80%注射用水，通入二氧化碳饱和，加入维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入EDTA-2Na和亚硫酸氢钠，调节pH6.0-6.2,添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与微孔滤膜过滤，溶液中通入二氧化碳，并在二氧化碳和氮气气流下灌封。用100度流通蒸汽15分钟灭菌。
注解：
碳酸氢钠的作用：中和部分维生素C成钠盐，避免注射疼痛，同时有调节pH的作用，增强稳定性。
亚硫酸氢钠和二氧化碳 ：抗氧作用
EDTA-2Na：金属螯合剂
灭菌温度：用100度流通蒸汽30分钟灭菌可使维生素C损失3%。选择用100度流通蒸汽15分钟灭菌为好。但要特别注意操作过程的微生物污染，确保灭菌效果。
例题：在维生素C注射液中
A 亚硫酸氢钠 B 二氧化碳 C 碳酸氢钠
D 依地酸二钠 E 注射用水
1). 能起抗氧化作用的是 A
2).用于溶解原、辅料的是 E
3). 对金属离子有络合作用的是 D
4). 与维生素C部分成盐，减轻局部刺激作用的是 C
第五节 输液
(一)输液(掌握)：
是指由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液，它是注射剂一个分支。
输液的种类(掌握)： 1)电解质输液：用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。
2)营养输液：用于不能口服吸收营养的患者。营养输液有：糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。
3)胶体输液：用于调节体内渗透压。胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶等
4)含药输液：含有治疗药物的输液，如甲硝唑、氧氟沙星等输液。
输液的质量要求(掌握)：输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。也是当前输液生产中存在的主要质量问题。含量、色泽、PH也应合乎要求。PH值尽量与血浆的PH值相近，允许在4～9的范围。
渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。
输液要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。
输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。
输液的制备(掌握)
输液制备的基本过程与安瓿剂相同，但下列几点要特别重视：
1所用注射用水必须新鲜无热原
2容器可能带来热原与澄明度问题
3配制输液时，为除去热原和保证澄明度合格，可采用浓配法
4配制用容器、滤过装置及输送管道，必须认真清洗
输液的生产工艺(掌握)：根据我国GMP规定，输液生产必须有合格的厂房或车间，并有必要的设备和经过训练的人员，才能进行生产。
国内已有采用洁净技术设计输液车间，在输液生产线，一般洗涤、配液灌封、室内洁净度为10 000级，温度18~280C，相对湿度50~65%，室内正压>4.9Pa，而洗瓶机、传送机、灌装机、盖膜、盖胶塞等关键部分，采用局部层流净化。洁净度要求10 000级或100级，这就为提高输液质量提供了保证。
输液生产流程：
输液瓶的清洁处理 输液的配制 输液的滤过 输液的灌封
输液的灭菌 输液的质量检查 输液的包装
1)输液配制：通常加入0.01%~0.5%的针用活性炭，具体用量，视品种而异，活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。
输液的滤过：滤过多采用加压滤过法，效果较好。滤过材料一般用陶瓷滤棒、垂熔玻璃滤棒或板框式压滤机进行预滤，也可用微孔钛滤棒或滤片，还可用预滤膜。常用滤膜孔径为0.65um或0.8um。或用加压三级(砂棒-G3滤球-微孔滤膜)滤过装置，也可用双层微孔滤过膜过滤，上层为3um微孔膜，下层为0.8um微孔膜。
输液的灌封：输液灌封由药液灌注、加膜、盖橡胶塞和轧铝盖四步组成。灌封是制备输液的重要环节，必须按照操作规程，四步连续完成。
输液的灭菌：为了减少微生物污染繁殖机会，输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜。根据输液的质量要求及输液的容器大且厚的特点，输液灭菌温度开始逐渐升温，一般预热20~30分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆炸，待达到灭菌温度1150C、68.64kPa维持30分钟，然后停止升温，待锅内压力下降到0，放出锅内蒸汽，使锅内压力与大气相等后，才缓慢(约15分钟)打开灭菌锅门，绝对不能带压操作，否则将产生严重的人身安全事故。
输液的质量检查(掌握)：
(1) 澄明度与微粒检查：
a澄明度：应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定;
b微粒： 药典规定100 ml以上的静脉滴注用注射液，除另有规定外，每毫升中含10um以上的微粒不得超过20粒，含25 um以上的微粒不得超过2粒，检查方法为用孔径0.45um的微孔滤膜滤过后，经显微镜观察评定，或采用库尔特计数器检查。
(2)热原、无菌检查：对于输液，热原、无菌检查都非常重要，必须按《中国药典》规定方法进行检查。
(2) 酸碱度、含量及渗透压检查：根据具体品种要求进行测定。
主要存在的问题及解决的方法(熟练掌握)
细菌污染
输液存在的问题：当前输液生产中主要存在三个问题： 热原反应
澄明度问题
典型输液处方与制备工艺分析(熟练掌握)
葡萄糖输液
处方：注射用葡萄糖 50g 100g 250g 500g
盐酸 适量 适量 适量 适量
注射用水 加至1000ml
制备：取处方量葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成50%～70%的浓溶液，用盐酸调节PH至3.8～4.0，同时加0.1%的活性炭混匀，煮沸约20分钟，趁热过滤脱炭，滤液加注射用水至所需量。测PH及含量，合格后滤至澄明，灌装封口，115℃、30分钟热压灭菌。
处方及工艺分析：
澄明度不合格
颜色变黄、PH下降
例题：下列关于葡萄糖注射液灭菌的叙述中，指出哪一组是正确的
①加热灭菌能使PH值下降
②因在高温灭菌时溶液明显变成黄色，故在配制时常加入抗氧剂
③分解产物之一是5-羟甲基呋喃甲醛
④防止变色可用滤过除菌法制备
⑤加热灭菌后PH值不变
A①②
B①③
C②⑤
D③④
E④⑤
答案B
注射用无菌粉末
