(三)热原(熟练掌握)
热原：是微生物产生的内毒素。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。真菌甚至病毒也能产生热原。
热原的组成：热原是微生物产生的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性。因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。
热原的性质：
①耐热性：一般说来，热原在600C加热1小时不受影响，1000C也不会发生热解，在1800C3~4小时，2500C30~45分钟或6500C1分钟可使热原彻底破坏。
②滤过性：热原体积小，约在1~5nm之间，故一般滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留;但活性炭可以吸附热原。
③水溶性：热原能溶于水。
④不挥发性：热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸气雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。
⑤其它：热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所破坏，超声波也能破坏热原。
例：对热原的性质描述正确的是
A反渗透法不能除去热原
B可用活性炭吸附除去热原
C不耐强酸、强碱、强氧化剂
D有一定耐热性、不溶于水
E可以滤过并且具有不挥发性
答案BCE
热原污染的途径：
①从溶剂中带入：这是注射剂出现热原的主要原因。主要是配制药液用的注射用水，故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。药典规定供配制用的注射用水必须在配制后12h内使用。
②从原料中带入
③从容器、用具、管道和装置等带入
④从临床使用时所用器具带入
热原的除去方法：
①高温法：对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于2500C加热30分钟以上，可以破坏热原。
②酸碱法：玻璃容器皿、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或氢氧化钠处理，可将热原破坏
③吸附法：常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用。常用量为0.1%~0.5%。此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原。
④离子交换法：国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。
⑤凝胶滤过法：国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水。
⑥反渗透法：用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原。
⑦超滤法：也能除去热原。
⑧其他方法：采用二次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间，处理含有热原的葡萄糖或甘露醇注射液也能得到热原合格的产品。微波也可破坏热原。
热原检查法：家兔法: 体内热原试验法.(中国药典规定热原用此法检查);
鲎试剂法: 体外热原试验法，其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝胶反应。特别适用于不能用家兔法检验的品种，如放射性药物和肿瘤抑制剂等。(操作简单、对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏，目前不能完全代替家兔法)
(四)注射剂的制备
1注射剂的工艺流程与环境要求
注射剂的工艺流程 包括原敷料和容器的前处理、称量、注射液的配制、滤过、灌封、灭菌、检漏、质量检查、印字包装等步骤。
无菌无热原、澄明度
对环境洁净度的要求 ：
1)容器的干燥、灭菌应在控制区内进行;冷却应在洁净区内进行。
2)注射液的精滤、灌装、封口也应在洁净区内进行。
3)可灭菌的产品可在控制区操作。
环境区域划分为：洁净区和控制区。洁净区洁净度级别为10000级或100级。控制区洁净度级别为>10万级或10万级。
洁净室的气流形式：层流和乱流。
层流：空气流以平行线的方式流动,不易碰撞结成大粒子，无死角。常用于100级的洁净区。
2.原敷料的准备
原料(附加剂)实际用量=(原料(附加剂)理论用量×成品标示量百分数)/原料(附加剂)实际含量
3.注射剂的容器及处理
安瓿的种类和式样
容器要求：
玻璃容器的处理方法(掌握)：
安瓿的检查：物理、化学、装药试验
安瓿的切割与圆口
安瓿的洗涤：用离子交换水或0.5%醋酸水溶液灌瓶蒸煮，使瓶内灰尘等杂质洗涤干净、玻璃表面的硅酸盐水解、微量的游离碱和金属盐溶解。
设备：喷淋式安瓿洗涤机组、气水喷射式安瓿洗涤机组、超声波安瓿洗涤机组
干燥与灭菌：120℃~140℃烘箱内干燥;需无菌操作或低温灭菌的安瓿在180℃干热灭菌1.5小时。大生产多采用隧道式烘箱，红外线加热，200℃左右。
3.注射液的配制与滤过(熟练掌握)
(1) 投料
(2)配液：浓配及稀配
(3)滤过
滤过是指用多孔性介质(滤过介质、滤材)，使固-液或固-气混合物分离的一种操作。滤过是药剂中的一项基本操作，用于液体药剂的除杂质、除沉淀、除细菌、空气的净化及除去溶剂。由于注射剂有微粒要求，过滤显得尤为重要。滤过是保证注射液澄明的关键操作。
滤过机理与影响因素
1.滤过机理
1)介质滤过
(1)表面(筛析)截留作用 粒径大于滤过介质孔径的固体粒子被截留在滤过介质的表面。常用的筛析作用的滤过介质有微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜等。
(2)深层截留作用 粒径小于滤过介质孔径的固体粒子在滤过过程中进入到介质的内部，被截留在介质的深层而分离的作用。如砂滤棒、垂熔玻璃滤器、石棉滤过板等遵循深层截留作用机理。
2)滤饼滤过 固体粒子聚集在滤过介质的表面之上，滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用。
2.滤过的影响因素 滤过的压力、药液的粘度、滤过介质的孔径、滤饼中的毛细管半径与长度等
操作压力越大，率速越快;孔径越窄，阻力越大，率速越慢;滤过速度与滤器的表面积成正比;粘度越大，率速越慢;率速与毛细管长度成反比
3.提高过滤速度的措施
1)改变压力 采用加压或减压的方法
2)降低药液粘度 趁热滤过
3)加入助滤剂 减少滤材的毛细孔堵塞。常用的助滤剂有活性炭、纸浆、硅藻土等。
4)更换滤材或动态滤过 减小滤渣的阻力
5)先粗滤再精滤 滤过时先用孔径大的滤过介质(如滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布、砂滤棒等)滤过，再用孔径小的滤过介质(如垂熔玻璃、微孔薄膜等)滤过。
滤过装置
普通漏斗：适用于少量液体制剂的预滤。
砂滤棒 ：价廉易得，滤速快，适用于大生产中粗滤;砂滤棒对药液的吸附性强，难以清洗。
国产主要有硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒。硅藻土滤棒质地疏松，适用于粘度高、浓度大的药液;多孔素瓷滤棒质地致密，适用于低粘度的药液。
垂熔玻璃滤过器：
1)特点 优点：化学性质稳定，对药液pH值无影响;滤过时不脱渣，无吸附作用;易清洗，可热压灭菌。缺点：价格高，脆而易破。使用后要用水抽洗，并以1%～2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。
2)按形状分类 滤棒、滤球和漏斗。
3)规格 是按滤板孔径大小来划分的，有1~6号。6号孔径最小，在2μm以下，可用于滤菌;4号多用于减压或加压过滤，3号多用于常压过滤。3号和4号垂熔玻璃滤过器常用于注射液的二级滤过(精滤)。
板框式压滤机：过虑面积大，可在各种压力下使用。可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料，特别适用于含少量微粒的待滤液。多用于预滤。装配和清洗麻烦，容易滴漏。
微孔滤膜滤过器：
1)特点 微孔滤膜的孔径小而均匀，对微粒的截留能力强;空隙率大，阻力小，滤速快;无介质脱落;不影响药液的pH值;吸附性小;滤膜用后弃去，不会产生交叉污染。主要缺点是易堵塞、易破碎。药液需经粗滤和精滤后才可用微孔滤膜滤过，使用前需做完整性检查。(主要用于药液的终端过滤)
2)应用 微孔滤膜的孔径在0.0025~14μm范围内，孔径不同则用途不同。
(1)需要热压灭菌的水针剂、输液的滤过，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔径的滤膜;
(2)用于热敏性药物的除菌滤过，如胰岛素、辅酶A、ATP、细胞色素C、血清蛋白、丙种球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔径的滤膜;
(3)微孔滤膜针头滤过器，用于静脉注射，防止微粒或细菌注入体内;
(4)菌检。一般用0.45um.
