第四章 固体制剂

固体制剂的共同特点是：①物化稳定性好③药物在体内首先溶解后才能透过生理膜被吸收入血液循环中。

混合度、流动性、充填性

口服制剂吸收的快慢顺序一般是：溶液剂>混悬剂>散剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>丸剂。

一、散剂

(一)概念与特点

散剂系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。

一般的散剂能通过6号筛(100目)难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通过7号筛的细粉含量不少于95%;眼用散应全部通过9号筛(200目)等。

散剂特点：①比表面积大、容易分散、起效快;②散度大而造成的吸湿性、化学活性、气味、刺激性等方面的影响。

(二)散剂的制备

1.散剂的制备工艺

物料→粉碎→过筛→(辅料)混合→分剂量→质量检查→包装→散剂

2.粉碎

(1)通常把粉碎前的粒度与粉碎后的粒度之比称为粉碎度或粉碎比。

(2)粉碎过程主要是依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。

(3)粉碎设备

1)研钵

2)球磨机：系在不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒内装入一定数量不同大小的钢球或瓷球构成。

密闭操作，适合于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎，必要时可充入惰性气体。

3)冲击式粉碎机：适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。

4)流能磨：亦称气流粉碎机，其粉碎有以下特点：①可进行粒度要求为3～20μm超微粉碎，因而具有“微粉机”之称;②故适用于热敏性物料和低熔点物料、无菌粉末的粉碎;

3.筛分

冲眼筛和编织筛。但编织筛线易于位移致使筛孔变形，分离效率下降。

4.混合

把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。

(1)混合机制：对流混合、剪切混合、扩散混合。

(2)混合的影响因素：物料粉体性质、设备类型、操作条件。

(3)采取措施：

1)各组分的混合比例：比例相差过大时，等量递加混合法(又称配研法)。

“倍散”： 10倍散(即9份稀释剂与1份药物混合)，0.01～0.001g配成100倍散，0.001g以下应配成1000倍散。配制倍散时应采用逐级稀释法。可加入少量色素。

2)各组分的密度

3)各组分的黏附性与带电性：通常加少量表面活性剂或润滑剂加以克服。

4)含液体或易吸湿成分的混合：常用的吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。

5)形成低共熔混合物：有些药物按一定比例混合时，可形成低共熔混合物而在室温条件下出现润湿或液化现象。

(5)混合方式与设备：搅拌混合、研磨混合、过筛混合。

5.分剂量

常用方法有：目测法，重量法，容量法三种。

二、颗粒剂

(一)概述

颗粒剂与散剂相比具有以下特点：①飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少;③必要时对颗粒进行包衣

(二)颗粒剂的制备

颗粒剂的传统制备工艺简介如下：

辅料→物料→粉碎→过筛→混合→制软材→制粒→干燥→整粒→质量检查→分剂量→包装→颗粒剂

药物的粉碎、过筛、混合操作完全与散剂的制备过程相同。

1.制软材　 “手握成团，轻压即散”。

2.制湿颗粒　一步制粒法

3.颗粒的干燥

4.整粒与分级　一般采用过筛的办法整粒和分级。

5.质量检查与分剂量

三、片剂

(一)概述

片剂是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。

1.片剂的特点

片剂的优点：①剂量准确;②化学稳定性较好;③携带、运输，服用均较方便;④生产的机械化;⑤可以制成不同类型的各种片剂。

片剂的不足之处：①不易吞服;②加入的辅料，影响药物的溶出和生物利用度;③久贮含量有所下降。

2.片剂的分类与质量要求

(1)片剂的分类

1)普通片：

2)包衣片

3)泡腾片

4)咀嚼片

5)分散片

6)缓释片或控释片

7)多层片

8)舌下片：将片剂置于舌下，药物经黏膜直接且快速吸收而发挥全身作用的片剂。

9)口含片：含在口腔内缓缓溶解而发挥局部或全身治疗作用的片剂。

10)颊额片：贴在口腔黏膜，药物直接由黏膜吸收，发挥全身作用的片剂。适用于肝脏首过作用较强的药物。

11)植入片

12)皮下注射用片

13)溶液片

14)阴道片

(二)片剂的常用辅料

1.稀释剂

稀释剂 常用的填充剂有：如淀粉、糊精、可压性淀粉、乳糖、微晶纤维素、一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及碳酸钙等、糖粉、甘露醇、山梨醇等。

2.润湿剂与黏合剂

润湿剂系指本身没有黏性，但能诱发待制粒物料的黏性，以利于制粒的液体。

常用黏合剂有：淀粉浆、聚维酮(PVP)的纯溶液或水溶液、糖粉与糖浆、聚乙二醇、胶浆及纤维素衍生物如甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素(EC)等。

3.崩解剂

常用崩解剂有：干淀粉、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(亦称交联PVPP)、泡腾崩解剂等。

崩解剂的加入方法有外加法、内加法和内外加法。

4.润滑剂

压片时为了能顺利加料和出片，并减少黏冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力。助流剂、抗黏着(附)剂、润滑剂

目前常用的润滑剂有：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类(PEG4000，PEG6000)、月桂硫酸钠(镁)等。

(三)片剂的制备方法

压片过程的三大要素是流动性、压缩成形性和润滑性。①流动性好②压缩成形性好③润滑性好

1.湿法制粒压片法

该方法靠黏合剂的作用使粉末粒子间产生结合力。由于湿法制粒的颗粒具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，是在医药工业中应用最为广泛的方法，但对于热敏性、湿敏性、极易溶性等物料可采用其他方法制粒。

2.干法制粒压片法

常用于热敏性物料、遇水易分解的药物

3.直接粉末压

适用于湿热不稳定的药物

可用于粉末直接压片的优良辅料有：各种型号的微晶纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶等。这些辅料的特点是流动性、压缩成形性好。

4.半干式颗粒压片法

(四)湿法制粒方法与设备

1.挤压制粒方法与设备

2.转动制粒方法与设备

3.高速搅拌制粒方法与设备

4.流化床制粒方法与设备

当物料粉末在容器内自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态时，液体黏合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。所以兼有“一步制粒”之称。

5.复合型制粒方法与设备

6.喷雾制粒方法与设备

喷雾制粒是将药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法。该法在数秒钟内即完成药液的浓缩与干燥。

1.含水量的测定方法

2.干燥方法与设备　厢式干燥器、流化床干燥器、喷雾干燥器、红外干燥器、微波干燥器等。

(六)整粒与混合

如果处方中有挥发油类物质或处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，则可将药物溶解于乙醇后喷洒在干燥颗粒中，密封贮放数小时后室温干燥。

(七)压片

1.片重的计算

(1)按主药含量计算片重

(2)按干颗粒总重计算片重：

3.片剂成形的影响因素

(1)物料的压缩成形性：压缩成形性、塑性变形、弹性变形。

(2)药物的熔点及结晶形态：“固体桥”

(3)黏合剂和润滑剂：黏合剂增强颗粒间的结合力，易于压缩成形，但用量过多时易于粘冲，使片剂的崩解、药物的溶出受影响。

(4)水分：适量的水分

(5)压力：一般情况下，压力愈大，颗粒间的距离愈近，结合力愈强，压成的片剂硬度也愈大，但当压力超过一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小，甚至出现裂片。

4.片剂制备中可能发生的问题及原因分析

(1)裂片：

产生裂片的处方因素有：①物料中细粉太多，②易脆碎的物料和易弹性变形的物料塑性差。

解决裂片的主要措施是选用弹性小、塑性大的辅料，选用适宜制粒方法。

(2)松片：片剂硬度不够，主要原因是黏性力差，压缩压力不足等。

(3)黏冲：造成黏冲或黏壁的主要原因有：颗粒不够干燥、物料较易吸湿、润滑剂选用不当或用量不足、冲头表面锈蚀、粗糙不光或刻字等。

(4)片重差异超限：产生片重差异超限的主要原因是：①颗粒流动性不好;②颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊;③加料斗内的颗粒时多时少;④冲头与模孔吻合性不好等。

(5)崩解迟缓：

影响片剂崩解的主要因素是：①压缩力;②可溶性成分与润湿剂;③物料的压缩成形性与粘合剂;④崩解剂。

(6)溶出超限：主要原因是：片剂不崩解，颗粒过硬，药物的溶解度差。

(7)片剂中的药物含量不均匀：片重差异过大，可溶性成分在颗粒之间的迁移是其含量均匀度不合格的一个重要原因。

(八)片剂的包衣

包衣的目的：①避光、防潮，以提高药物的稳定性;②遮盖药物的不良气味;③隔离配伍禁忌成分;④采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力，增加用药的安全性;⑤提高流动性;⑥提高美观度;⑦达到缓控释。

包衣的基本类型：①糖包衣;②薄膜包衣;③压制包衣等方式。

1.糖包衣工艺与材料

糖包衣的生产工艺主要有以下几个步骤：

(1)隔离层：首先在素片上包不透水的隔离层，材料有：10%的玉米朊乙醇溶液、15%～20%的虫胶乙醇溶液、10%的邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)乙醇溶液以及10%～15%的明胶浆。

(2)粉衣层：为消除片剂的棱角，主要材料是糖浆和滑石粉。

(3)糖衣层：包糖衣层使其表面光滑平整、细腻坚实。操作要点是加入稍稀的糖浆。

(4)有色糖衣层：包有色糖衣层与上述包糖衣层的工艺完全相同，只是糖浆中添加了食用色素，主要目的是为了便于识别与美观。

(5)打光：其目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性。一般用四川产的川蜡。

2.薄膜包衣材料与工艺

常用薄膜包衣工艺有有机溶剂包衣法和水分散体乳胶包衣法。采用有机溶剂包衣时包衣材料的用量较少，表面光滑、均匀，但必须严格控制有机溶剂的残留量。现代的薄膜衣采用不溶性聚合物的水分散体作为包衣材料日趋普遍。

(1)高分子包衣材料：

①普通型薄膜包衣材料：羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。

②缓释型包衣材料：乙基纤维素通常与HPMC或PEG混合使用，产生致孔作用，使药物溶液容易扩散。

③肠溶包衣材料：肠溶聚合物有耐酸性，而在肠液中溶解，常用醋酸纤维素酞酸酯(CAP)，聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)，羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)，丙烯酸树脂等。

(2)增塑剂：甘油、丙二醇、PEG等带有-OH。

3.包衣的方法与设备

包衣方法有滚转包衣法、流化包衣法、压制包衣法。片剂包衣最常用的方法为滚转包衣法。

(十)片剂举例

复方阿司匹林片(复方乙酰水杨酸片)

【处方】阿司匹林268g　对乙酰氨基酚(扑热息痛)136g　咖啡因33.4g　淀粉　266g淀粉浆(15%～17%)85g　滑石粉25g(5%) 轻质液状石蜡2.5g酒石酸2.7g制成1000片。

①酒石酸减少阿司匹林的水解;

②产生低共熔现象，所以采用分别制粒的方法

③阿司匹林的水解受金属离子的催化，因此必须采用尼龙筛网制粒

④阿司匹林的可压性极差，淀粉浆(15%～17%)作为粘合剂;

⑤阿司匹林具有一定的疏水性，因此必要时可加入适宜的表面活性剂。

⑥可采用液压法或重压法将阿司匹林制成干颗粒。

四、胶囊剂

(一)概述

1.胶囊剂的概念和特点

胶囊剂特点：①能掩盖药物的不良嗅味、提高药物稳定性;②药物在体内的起效快;③液态药物固体剂型化;④可延缓药物的释放和定位释药。

填充的药物不能是水溶液或稀乙醇溶液、易风干的药物、易潮解的药物、易溶性的刺激性药物也不宜制成胶囊剂。

(二)胶囊剂的制备

1.硬胶囊剂的制备

空胶囊的制备和填充物料的制备、填充、封口等工艺过程。

(1)空胶囊的制备

1)空胶囊的组成：明胶是空胶囊的主要成囊材料。为增加韧性与可塑性，一般加入增塑剂，如甘油、山梨醇等;为减小流动性、增加胶冻力，可加入增稠剂琼脂等;对光敏感药物，可加遮光剂二氧化钛;为美观和便于识别，加食用色素等着色剂;为防止霉变，可加防腐剂尼泊金等。

3)空胶囊的规格与质量 随着号数由小到大，容积由大到小。

(2)填充物料的制备、填充与封口

1)物料的处理与填充

也可加入辅料制成颗粒后进行填充。

2)胶囊规格的选择与套合、封口

选择最小空胶囊，将药物填充于囊体后，即可套合胶囊帽。

2.软胶囊剂的制备

(1)影响软胶囊成形的因素

1)囊壁组成的影响：囊壁具有可塑性与弹性，由明胶、增塑剂、水三者所构成，其重量比例通常是干明胶：干增塑剂：水=1：0.4～0.6：1。

2)药物性质与液体介质的影响：软质囊材以明胶为主，对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充，而且填充物多为液体。液体药物若含5%水或为水溶性、挥发性、小分子有机物;醛不宜制成软胶囊。

(2)软胶囊剂的制备方法

常用滴制法和压制法制备软胶囊。

3.肠溶胶囊剂的制备

肠溶胶囊的制备有两种方法，一种是明胶与甲醛作用生成甲醛明胶。另一类方法是在明胶壳表面包被肠溶衣料。

五、滴丸剂和膜剂

(一)滴丸剂

1.概念与特点

主要特点：①设备简单②工艺条件易于控制，受热时间短;③液态药物固形化;④用固体分散技术制备的滴丸.吸收迅速、生物利用度高;⑤发展了耳、眼科用药的新剂型。

2.常用基质

(1)水溶性基质：常用的有PEG类，肥皂类，硬脂酸钠及甘油明胶等。

(2)脂溶性基质：常用的有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡等。(水溶性基质使用脂溶性冷凝液)

(二)膜剂

1.膜剂的特点

缺点是载药量小，膜剂的重量差异不易控制。

2.成膜材料

1)天然的高分子化合物：明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精等。此类成膜材料多数可降解或溶解，但成膜性能较差，故常与其他成膜材料合用。

2)聚乙烯醇(PVA)：水溶性高分子材料

3)乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)：是乙烯和醋酸乙烯在过氧化物或偶氮异丁腈引发下共聚而成的水不溶性高分子聚合物。

3.膜剂的制备工艺

(1)膜剂一般组成：主药、成膜材料、增塑剂(甘油、山梨醇等)、表面活性剂、填充剂、着色剂、脱膜剂(液状石蜡)适量。