( 一 ) 抗菌药物概论

1 ．化学治疗

对所有病原体，包括微生物、寄生虫，甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。

2 ．抗微生物药

是指用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物。选择性的作用于病原微生物，抑制或杀

灭病原体而对人体细胞几乎没有损害，包括抗菌药物，抗真菌药和抗病毒药。

3 ．抗菌谱 ( 广谱、窄谱 )

抗菌谱抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素、氯霉素、第三、四代氟喹诺酮类，广谱青霉素和广谱头孢菌素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。

4 ．最低抑菌浓度，最低杀菌浓度

最低抑菌浓度 (MIC) 是测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。指在体外培养细菌 18 ～ 24h 后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。

最低杀菌浓度 (MBC) 是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少 99 ． 9 ％的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。

5 ．抗菌后效应

指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于 MIC 或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。

6 ．抗菌药物的作用机制

(1) 抑制细菌细胞壁的合成

(2) 改变胞浆膜的通透性

(3) 抑制蛋白质的合成

(4) 影响核酸和叶酸代谢

7 ．多种耐药性的概念

细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药，又称多药耐药

( 二 ) β - 内酰胺类抗生素

1 ．β - 内酰胺类抗生素分类

(1) 青霉素类按抗菌谱和耐药性分为 5 类

①窄谱青霉素类以注射用青霉素 G 和口服用青霉素 V 为代表。

②耐酶青霉素类以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表

③广谱青霉素类以注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。

④抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。

⑤抗革兰阴性菌青霉素类以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。

(2) 头孢菌素类

按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。

①第一代头孢菌素以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。

②第二代头孢菌素以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。

③第三代头孢菌素以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。

④第四代头孢菌素以注射用头孢匹罗为代表。

(3) 其他β - 内酰胺类

包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β - 内酰胺类。

(4) β - 内酰胺酶抑制药

包括棒酸和舒巴坦类。

(5) β - 内酰胺类抗生素的复方制剂

2 ．头孢菌素类抗生素的药理作用及临床应用

头孢菌素类为杀菌药，抗菌原理与青霉素类相同，能与细菌细胞膜上的 PBP 结合，妨碍黏肽的形成，抑制细胞壁合成。细菌对头孢菌素可产生耐药性，并与青霉素类有部分交叉耐药。

第一代头孢菌素对 G+ 菌抗菌作用较二、三代强，但对 G- 菌的作用弱。可被细菌产生的β - 内酰胺酶所破坏。治疗敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮肤及软组织感染。

第二代头孢菌素对 G+ 菌作用略逊于第一代，对 G 一菌有明显作用，对厌氧菌有一定作用，但对铜绿假单胞菌无效。对多种β - 内酰胺酶比较稳定。治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染等。

第三代头孢菌素对 G+ 菌的作用不及第一、二代，对 G- 菌包括肠杆菌类、铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强的作用。对β - 内酰胺酶有较高的稳定性。用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的治疗，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。

第四代头孢菌素对 G+ 菌、 G- 菌均有高效，对β - 内酰胺酶高度稳定，可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。

( 三 ) 大环内酯类、林可霉素及多肽类抗生素

1 ．大环内酯类抗生素的抗菌作用及机制

抗菌谱较窄，第一代药物主要对大多数 G+ 菌如厌氧球菌、白喉棒状杆菌和包括奈瑟菌、嗜血杆菌在内的部分 G- 菌有强大抗菌活性，对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。对产生β - 内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有一定抗菌活性。第二代药物扩大了抗菌范围，增加和提高了对 G- 菌的抗菌活性。大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。

大环内酯类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成。

2 ．林可霉素类抗生素的抗菌作用

抗菌谱与红霉素类似，克林霉素的抗菌活性比林可霉素强 4 ～ 8 倍。最主要特点是对各类厌氧菌有强大抗菌作用。对需氧 G+ 菌有显著活性，对部分需氧 G- 球菌、人型支原体和沙眼衣原体也有抑制作用，但对肠球菌、 G- 杆菌、肺炎支原体对本类药物不敏感。

3 ．万古霉素类抗生素的作用机制及不良反应

对 G+ 菌产生强大杀菌作用。作用机制是与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成，造成细胞壁缺陷而杀灭细菌，尤其对正在分裂增殖的细菌呈现快速杀菌作用。

万古霉素和去甲万古霉素毒性较大，替考拉宁较小。

(1) 耳毒性血药浓度超过 800mg ／ L 且持续数天即可引起耳鸣、听力减退，甚至耳聋，及早停药可恢复正常，少数病人停药后仍有致聋危险。应避免同服有耳毒性和肾毒性的药物。

(2) 肾毒性主要损伤肾小管，甚至肾衰竭。

(3) 过敏反应偶可引起斑块皮疹和过敏性休克。快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状，称为“红人综合征”。去甲万古霉素和替考拉宁很少出现。

(4) 其他口服时可引起恶心、呕吐、金属异味感和眩晕，静注射偶发疼痛和血栓性静脉炎。

( 四 ) 氨基糖苷类抗生素

1 ．氨基糖苷类抗生素的作用机制及药物分类

氨基糖苷类的抗菌机制主要是抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞浆膜的完整性。包括两大类：一类为天然来源，由链霉菌和小单胞菌产生，如链霉素、卡那霉素、妥布霉素、巴龙霉素、大观霉素、核糖霉素、新霉素、庆大霉素、小诺米星、西索米星、阿司米星等；另一类为半合成品，如奈替米星、依替米星、异帕米星、卡那霉素 B 、阿米卡星、地贝卡星、阿贝卡星等。

为有机碱，制剂为硫酸盐，除链霉素水溶液眭质不稳定外，其他药物水溶液性质均稳定。与β - 内酰胺类合用时不能混合于同一容器，否则易使氨基糖苷类失活。

2 ．氨基糖苷类抗生素主要的有以下四方面不良反应：

(1) 过敏反应皮疹、发热、血管神经性水肿、口周发麻等常见。接触性皮炎是局部应用新霉素最常见的反应。也可致过敏性休克，应警惕。

(2) 耳毒性

包括前庭神经和耳蜗听神经损伤。前庭神经功能损伤表现为头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调。

耳蜗听神经功能损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋。

该毒性还能影响子宫内胎儿。其机制是直接与其在内耳淋巴液中较高药物浓度有关，可损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用，引起细胞膜上 Na-K-AllP 酶功能障碍，造成毛细胞损伤。

(3) 肾毒性氨基糖苷类是诱发药源性肾衰的最常见因素。经肾排泄，对肾组织亲和力极高，特别是肾皮质，轻者引起肾小管肿胀，重则产生急性坏死，通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可导致无尿、氮质血症和肾衰。

(4) 神经肌肉麻痹最常见于大剂量腹膜内或胸膜内给药或静脉滴注速度过快，也偶见于肌内注射后。可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭。可能是由于药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制神经末梢 Ach 释放，造成神经肌肉接头处传递阻断所致。抢救时应立即静脉注射新斯的明和钙剂。避免合用肌肉松弛药、全麻药等。血钙过低、重症肌无力患者禁用或慎用该类药。

3 ．庆大霉素的主要临床应用

是治疗各种 G 杆菌感染的主要抗菌药，尤其对沙雷菌属作用更强，为氨基糖苷类中的首选药。可与青霉素或其他抗菌素合用，协同治疗严重的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌或草绿色链球菌感染。亦可用于术前预防和术后感染。还可局部用于皮肤、黏膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。

4 ．四环素类和氯霉素类抗菌药

两类药物对革兰阳性菌和阴性菌具有快速抑菌作用，对立克次休、支原体和衣原体也具有较强的抑制作用；四环素类药物尚可抑制某些螺旋体和原虫。

5 ．链霉素的临床应用

对土拉菌病和鼠疫有特效，常为首选，特别是与四环素类联合用药已成为目前治疗鼠疫的最有效手段。也治疗多重耐药的结核病。与青霉素合用可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎。

( 五 ) 人工合成抗菌药

1 ．喹诺酮类抗菌药的作用机制

DNA 回旋酶是抗 G 菌的重要靶点；拓异物酶是抗 G 菌的重要靶点。

认为： DNA 回旋酶的 A 亚基是喹谨酮类的作用靶点，通过形成 DNA 回旋酶 -DNA- 喹诺酮三元复合物，抑制酶的切口活性和封口活性，阻碍细菌 DNA 复制而达到杀菌作用。

拓扑异构酶Ⅳ通过解除 DNA 结节、解环连体和松弥超螺旋的功能，协助子代染色质分配到子代细菌，在 DNA 复制过程中发挥重要作用。喹诺酮类通过对拓扑异构酶Ⅳ的抑制作用，干扰细菌 DNA 复制。还有其他机制如抑制 RNA 及蛋白质合成，诱导菌体 DNA 错误复制以及抗菌后效应等也参与其中。

2 ．喹诺酮类的临床应用及特点

氟喹诺酮类具有抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收良好、与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药等特点。

(1) 泌尿生殖道感染环丙沙星、氧氟沙星与β - 内酰胺类同为首选药，用于治疗单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎。环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药。氟喹诺酮类对敏感菌所致的急、慢性前列腺炎以及复杂性前列腺炎，均有较好效果。

(2) 呼吸系统感染左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素合用，首选用于治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。氟喹诺酮类 ( 除诺氟沙星 ) 可替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。

(3) 肠道感染与伤寒首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌痢，以及鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎 ( 食物中毒 ) 。对沙门菌引起的伤寒或副伤寒，应首选氟喹诺酮类或头孢曲松。本类药也可用于旅行性腹泻。

氟喹诺酮类对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用，其在鼻咽分泌物中浓度高，可用于鼻咽部带菌者的根除治疗。对其他抗菌药物无效的儿童重症感染可选用氟喹诺酮类；囊性纤维化患儿感染铜绿假单胞菌时，应选用环丙沙星。

3 ．喹诺酮类的主要不良反应

(1) 胃肠道反应胃部不适。

(2) 中枢神经系统毒性发生率 1 ． 5 ～ 9 ％。轻症者表现失眠、头昏、头痛，重症者可出现精神异常、抽搐、惊厥等。机制与药物抑制 GABA 与 GABA 受体结合，激动 NMDA 受体，导致中枢神经兴奋有关。

(3) 光敏反应 ( 光毒性 ) 在紫外线的激发下，药物氧化生成活性氧，激活皮肤的成纤维细胞中的蛋白激酶 C 和酪氨酸激酶，引起皮肤炎症。表现为光照部位皮肤出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。

(4) 心脏毒性罕见但后果严重。

(5) 软骨损害药物分子的 C ～ 3 羧基以及 C ～ 4 羰基与 Mg 形成络合物，并沉积于关节软骨，造成局部 Mg 缺乏而致软骨损伤。

其他不良反应包括跟腱炎、肝毒性、替马沙星综合征、过敏反应等。

4 ．磺胺类抗菌药的作用机制

磺胺药与 PABA 的结构相似，可与之竞争二氢蝶酸合酶，阻止细菌二氢叶酸合成，从而发挥抑菌作用。 PABA 与二氢蝶酸合酶的亲和力比磺胺药强数千倍以上，使用磺胺药时，应首剂加倍。

5 ．磺胺类药物的不良反应及禁忌证

(1) 泌尿系统损害：予防结晶尿，多饮水，同服等量碳酸氢钠，服药超过一周者，定期检查尿液。

(2) 过敏反应：偶见多形红斑，剥脱性皮炎。

(3) 血液系统反应：白细胞、血小板减少，再障少见。

(4) 神经系统反应：

(5) 其他：消化道反应，个别急性肝坏死。

新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女不用。

6 ．甲硝唑的临床应用

治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。对幽门螺杆菌感染的消化性溃疡以及四环素耐药艰难梭菌所致的假膜性肠炎有特殊疗效。亦是治疗阿米巴病、滴虫病和破伤风的首选药物。抗贾第鞭毛虫作用，治愈率达 90 ％。

( 六 ) 抗结核病药及抗麻风痛药

1 ．异烟肼的临床应用及不良反应

(1) 临床应用

异烟肼对各种类型的结核病患者均为首选药物。对早期轻症肺结核或预防用药时可单独使用，规范化治疗时必须联合使用其他抗结核病药，以防止或延缓耐药性的产生。对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。

(2) 不良反应

①神经系统常见反应为周围神经炎，表现为手脚麻木、肌肉震颤和步态不稳等。大剂量出现头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重时可导致中毒性脑病和精神病。此作用是由于异烟肼的结构与维生素 B 相似，使维生素 B 排泄增加而致体内缺乏所致。

②肝脏毒性异烟肼可损伤肝细胞，便转氨酶升高，少数患者可出现黄疽，严重时亦可出现肝小叶坏死，甚至死亡。

③其他可发生各种皮疹、发烧、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血，用药期间亦可能产生脉管炎及关节炎综合征。

2 ．利福平的临床应用及不良反应

(1) 临床应用

利福平与其他抗结核药联合使用可治疗各种类型的结核病，包括初治及复发患者。与异烟肼合用治疗初发患者可降低结核性脑膜炎的病死率和后遗症的发生；与乙胺丁醇及吡嗪酰胺合用对复治患者产生良好的治疗效果。治疗麻风病和耐药金葡菌及其他敏感细菌所致感染。因利福平在胆汁中浓度较高，用于重症胆道感染。

利福平局部可用于沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎的治疗。

(2) 不良反应

①胃肠道反应

②肝脏毒性长期大量使用利福平可出现黄疸、肝肿大、肝功能减退等症状，严重时可致死亡。应定期检查肝功能。

③“流感综合征”大剂量间隔使用时可诱发类似感冒的症状。其发生频率与剂量大小、间隔时间有明显关系，所以间隔给药方法现已不使用。

④其他皮疹、药热，运动失调，肝药酶诱导，致畸等。

3 ．青霉素 G 的不良反应及防治

(1) 变态反应最常见的不良反应，在各种药物中居首位，发生率约为 3 ％～ 10 ％。最严重的是过敏性休克，发生率占用药人数的 0 ． 4 ～ 1 ． 5 ／万，死亡率约为 0 ． 1 ／万。

发生变态反应的原因是青霉素溶液中的降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、 6-APA 高分子聚合物所致，机体接触后可在 5 ～ 8 天内产生抗体，当再次接触时即产生变态反应。用约者多在接触药物后立即发生，少数人可在数日后发生。过敏性休克病人的临床表现主要为循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。

防治措施：①仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用；②避免滥用和局部用药；③避免在饥饿时注射青霉素；④不在没有急救药物 ( 如肾上腺素 ) 和抢救设备的条件下使用；⑤初次使用、用药间隔 24 小时以上或换批号者必须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；⑥注射液需临用现配；

⑦病人每次用药后需观察 30min ，无反应者方可离去；⑧一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素 0 ． 5 ～ 1 ． 0mg ，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采用其他急救措施。

(2) 赫氏反应应用青霉素 C 治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热或炭疽等感染时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等症状。此反应可能是大量病原体被杀死后释放的物质所引起的。

(3) 其他不良反应肌内注射青霉素 c 可产生局部疼痛，红肿或硬结。剂量过大或静脉给药

过快时可对大脑皮层产生直接刺激作用。鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状。大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉滴注，可引起明显的水、电解质紊乱，特别是在肾功能下降的病人可引起高钾血症或高钠血症，甚至引起心脏功能抑制。

4 ．抗菌药物合理应用原则

(1) 尽早确定病原菌；

(2) 按适应证选药；

(3) 抗菌药物的予防应用，应严格掌握；

(4) 抗菌药物的联合应用；

(5) 防止抗菌药物的不合理使用；

(6) 患者的其他因素与抗菌药物的应用。